التعديل الجيني .. قلوب الخنازير تفتح فصلا جديدا في زراعة الأعضاء

في أيلول (سبتمبر) 1995 ورد عنوان رئيس في "فاينانشيال تايمز" يقول، "قلوب الخنازير سيتم اختبارها على البشر". نقلت المقالة تنبؤات واثقة بأن قلوب الخنازير المهندسة وراثيا، لتجنب الرفض، ستزرع للمرضى في العام التالي - ما يساعد على تخفيف النقص في أعضاء الإنسان في جميع أنحاء العالم.
مر أكثر من 25 عاما قبل أن تتحقق تلك التوقعات أخيرا. نجح الجراحون في كلية الطب في جامعة ميريلاند في بالتيمور الشهر الماضي في استبدال قلب من خنزير أجريت عليه عشرة تعديلات جينية بقلب واهن لرجل يبلغ من العمر 57 عاما. وبعد أربعة أسابيع، استمر المريض، ديفيد بينيت، في التعافي دون أي علامات للرفض.
زراعة الأعضاء الخارجية - استبدال الأعضاء البشرية بأعضاء من أنواع أخرى، يشير إليها عادة العلماء باسم "زينو" xeno - مرت بدورات من الأمل وخيبة الأمل تعود إلى 1984 على الأقل عندما أعطى الجراحون في كاليفورنيا الطفلة فاي، المولودة بعيب قلبي مميت، قلب قرد من فصيلة البابون فشل بعد ثلاثة أسابيع.
الآن، بعد عقود من الترقب، يمكن أن يكون هناك عصر جديد من الابتكار الطبي في متناول اليد، مدفوعا بالتقدم في تعديل الجينات، بما في ذلك تكنولوجيا كريسبر، واستنساخ الحيوانات وعلم المناعة. في الوقت نفسه، تراجعت المخاوف من أن عمليات الزراعة يمكن أن تنقل الفيروسات من الحيوانات إلى البشر، وهي مخاوف كادت أن تقتل أبحاث زراعة الأعضاء الخارجية في أواخر التسعينيات.
فاجأ فريق القلب في ميريلاند عالم الطب بإعلانه عن زراعة عضو من خنزير لمريض على قيد الحياة، لأن هذا لم يكن بداية لتجربة إكلينيكية رسمية متفق عليها مع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وتم الإبلاغ عنها مسبقا. بدلا من ذلك، منحت إدارة الغذاء والدواء "تصريح استخدام طارئا" لمرة واحدة.
يقول محمد محيي الدين، أستاذ الجراحة ومدير برنامج زراعة الأعضاء الخارجية في ميريلاند، "لم تمنح إدارة الغذاء والدواء الإذن من قبل لأي شيء كهذا. لقد تم منح "التفويض" لأنه كان الخيار الوحيد لإنقاذ مريضنا، الذي تم نقله إلى المستشفى في حالة طبية تهدد حياته ولم يكن مؤهلا لعملية زراعة قلب طبيعية" ـ حصل فريق ميريلاند على إذن عشية رأس السنة الجديدة وأجرى العملية بعد أسبوع.
محيي الدين الذي شارك في أبحاث زراعة الأعضاء منذ قدومه إلى الولايات المتحدة من باكستان قبل 30 عاما، يقول إن تقدم بينيت بعد العملية سيكون بطيئا حتما. "لقد كان في حالة سيئة للغاية. كان طريح الفراش لمدة ثلاثة أشهر. لقد فعلنا ما يعادل وضع محرك فيراري جديد في سيارة فورد طراز الستينيات. المحرك يعمل بشكل جيد لكن الجسم سيستغرق بعض الوقت ليتكيف".
يضيف، "أهم شيء نقدره فيه هو رغبته في العيش. لا يمكن للأطباء والعلماء فعل أي شيء للمريض دون هذا العزم".
أجرى باحثو وأطباء زراعة الأعضاء الخارجية أبحاثا ما قبل السريرية لعدة أعوام، وزرعوا قلوب الخنازير والكلى في عشرات من الثدييات الرئيسة غير البشرية - خاصة قردة البابون. والآن اشتد توقهم للانتقال إلى الناس.
يقول روبرت مونتجمري، رئيس معهد لانجون لزراعة الأعضاء في جامعة نيويورك، الذي تلقى هو نفسه قلبا جديدا في 2018 من شخص مات بسبب جرعة زائدة من الهيروين، "لقد أصبحنا أطباء أفضل وأفضل في مجال الثدييات الرئيسة، لكن هذا ليس الهدف. أعتقد أننا مستعدون كما ينبغي للانتقال إلى "التجارب البشرية". إنها لا تزال قفزة كبيرة، لكننا نكتسب الثقة".
يمكن لعملية "إثبات المفهوم" "عملية تقيم الدليل عبر عملية تجريبية على أن المشروع مجد" التي أجراها بينيت أن تسرع من عملية الموافقة التنظيمية. لكن هناك أيضا ضغط من العوامل الديموغرافية. فمع تقدم السكان في السن، من المحتمل أن يصبح النقص في الأعضاء أكثر حدة. في الولايات المتحدة تتسع الفجوة بين من ينتظرون الأعضاء وعدد عمليات الزراعة المكتملة. في عام 2002 كان ما يزيد قليلا على 42 ألف شخص بحاجة إلى زراعة أعضاء بينما يوجد اليوم 66216 على قائمة الانتظار.
تتمتع أعضاء الحيوانات التي تمت تربيتها خصيصا لأغراض الزراعة بمزايا في الاتساق والجودة أفضل من الأعضاء المأخوذة من البشر، وفقا لديفيد أياريس، كبير العلماء في شركة التكنولوجيا الحيوية ريفيفيكور Revivicor التي زودت بقلب بينيت الجديد.
يقول، "ستكون عمليات زراعة الأعضاء الخارجية هي الحل لأزمة نقص الأعضاء. سنكون قادرين على توفير أعضاء قابلة للحياة من حيوانات صغيرة وجديدة يمكن تربيتها للحجم المناسب للمتلقي".
الارتقاء إلى مستوى البشر
بينما ينتظرون موافقة الهيئات التنظيمية على التجارب السريرية مع مرضى حقيقيين، يبدأ الباحثون في العمل مع "نماذج بشرية ما قبل السريرية"، أو "ميتين دماغيا" - الأشخاص الذين مات دماغهم لكن يمكن الحفاظ على وظائفهم الجسدية لبضعة أيام من خلال آلات دعم الحياة.
في ثلاثة إجراءات في الخريف الماضي، واحد في جامعة ألاباما في برمنجهام "يو إيه بي" واثنان في جامعة نيويورك لانجون هيلث، زرع الجراحون كلى خنازير في أناس ميتين دماغيا.
وعلى الرغم من أن هذه التجارب صممت لتستمر لبضعة أيام فقط قبل أن يتم إيقاف تشغيل أنظمة دعم حياة الميتين دماغيا، إلا أن الكلى عملت بشكل جيد دون رفض حاد، في معالجة الدم وإنتاج البول.
أجرى فريق جامعة يو إيه بي، بقيادة جيمي لوك، عملية على جيم بارسونز "57 عاما" الذي أصيب بجروح مميتة في حادث دراجة نارية. كان بارسونز متبرعا مسجلا لكن أعضاءه لم تكن صالحة للزراعة، لذلك وافقت أسرته على التبرع بجسده للبحث.
يقول لوك، "محاولة التأكد من وظيفة العضو المتبرع به في مواجهة الموت الدماغي ستكون صعبة دائما. في النهاية سنحتاج إلى الانتقال إلى المرحلة الأولى من التجربة السريرية التي نزرع فيها هذه الكلى في إنسان حي، حيث تكون البيئة أكثر ملاءمة لاستشفاء الكلى". تصر إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أن تقوم فرق زراعة الأعضاء الخارجية ببناء مزيد من البيانات قبل السريرية من خلال الاستمرار في الزراعة في قرود البابون قبل بدء التجارب السريرية. يأمل لوك في الموافقة بحلول نهاية هذا العام على دراسة المرحلة الأولى. وقد يشمل ذلك عشرة إلى 20 شخصا لا يوجد متبرعون بشريون لهم، تليها تجربة المرحلة الثانية الموسعة على بضع مئات من المشاركين.
ومع أن بعض أقدم أعمال زراعة الأعضاء الخارجية في القرن الـ20 قد تم إجراؤها مع متبرعين من الثدييات الرئيسة، خاصة قرود البابون، استقر الباحثون بحلول التسعينيات على الخنازير بحسبانها أفضل الحيوانات لاستخدامها. وعلى الرغم من الاختلاف بين الخنازير والبشر، فإن النوعين متشابهان بشكل كبير في الحجم والفيسيولوجي.
قبل 25 عاما كانت هناك مشكلة كبيرة تتعلق بالسلامة، وهي الخوف من النقل غير المقصود للفيروسات القاتلة - خاصة مجموعة تسمى الفيروسات القهقرية الذاتية - من الخنازير إلى الأشخاص الذين تمت زراعة الأعضاء لهم. أشارت التجارب اللاحقة إلى أن هذا القلق كان مبالغا فيه وأن الحيوانات التي تتم تربيتها في منشآت خالية من مسببات الأمراض لا تشكل خطرا بحدوث عدوى للمتلقين من البشر.
يقول لوك، "تتم تربية حيواناتنا وتنشئتها خلف حاجز معقم". يضيف، "تخضع الحيوانات لاختبارات ربع سنوية للكشف عن العدوى الحيوانية المنشأ، خاصة فيروس بيرف "..." مستوى التدقيق الذي تخضع له منشأة الخنازير الخالية من مسببات الأمراض يتجاوز بكثير، ومن نواح متعددة، ما هو مطلوب لعملية زراعة من إنسان إلى آخر".
لعب علماء المملكة المتحدة دورا مهما في أبحاث زراعة الأعضاء المبكرة، لكن بحلول أوائل العقد الأول من القرن الـ21، انتقل النشاط الرئيس إلى الولايات المتحدة. أما الشركة الرائدة في مجال التكنولوجيا الحيوية في هذا المجال فهي شركة ريفيفيكور ـ مقرها بلاكسبيرج في ولاية فيرجينيا ـ حيث قامت بتطوير الحيوانات التي كانت وراء أحدث عمليات زراعة الأعضاء الخارجية. ولدت ريفيفيكور من رحم شركة بي بي إل ثيرابيوتيكس PPL Therapeutics، وهي شركة اسكتلندية لاستنساخ الحيوانات كانت وراء استنساخ النعجة دوللي، في 2003. تم شراء الشركة في 2011 من قبل يونايتيد ثيرابيوتيكس.
استخدمت فرق جامعتي ميريلاند ويو إيه بي خنازير ريفيفيكور التي خضعت لعشرة تعديلات جينية، لكن الشركة والمتعاونين الأكاديميين معها يرفضون الكشف عن الطريقة التي تم بها إجراء التعديل الجيني لأسباب تتعلق بالمنافسة.
تم تعطيل أربع جينات في الخنازير. ثلاث منها تمنع الحيوانات من إضافة جزيئات الكربوهيدرات إلى الخلايا في أعضائها كي لا تتسبب في رفض جسم المتلقي لعملية الزراعة. أما الرابع الذي وجهت له "الضربة القاضية" فهو جين هرمون نمو الخنازير، لمنع نمو العضو بشكل كبير جدا في جسد المتلقي.
التغييرات الستة الأخرى كانت "ضربات للجينات" – وهي جينات بشرية تضاف إلى الخنازير لمنع تخثر الدم غير المرغوب فيه، والالتهابات المفرطة وهجوم الأجسام المضادة على العضو المزروع. ويتمثل تأثيرها المشترك في الحد من خطر قيام جهاز المناعة البشري برفض أعضاء الخنازير على الفور وعلى المدى الطويل. يتوقع أياريس، من ريفيفيكور، أن الخنازير التي تحمل التعديلات الجينية العشرة نفسها ستكون متبرعا مناسبا بعديد من الأعضاء المختلفة، لكن ليس كلها. يقول، "إنها جيدة للقلب والكلى، لكن الكبد والرئة أثبتتا أنهما أكثر صعوبة. وبالنسبة للرئتين، فمن المحتمل أن نضطر إلى إحداث تغيير في التعديلات الجينية".
بينما يستخدم فريق جامعة نيويورك في مونتجمري خنزيرا سابقا من ريفيفيكور مع تعديل جيني واحد فقط، لإزالة جزيء يسمى ألفا-جال، يعتقد أنه أهم سبب لرفض المناعة في عمليات زراعة الأعضاء الخارجية. ومن الإجراءات التي يقوم بها الفريق أيضا، دمج كلية الخنزير مع الغدة الصعترية، التي تساعد في التحكم في جهاز المناعة، قبل عملية الزراعة.
ومن أحدث شركات زراعة الأعضاء الخارجية شركة أي جينيسيز eGenesis التي أسسها علماء جامعة هارفارد في 2015، التي تتعاون مع فرق طبية في مستشفى ماساتشوستس العام، وجامعت ديوك وويسكونسن. تحتوي خنازيرها على عديد من التعديلات المماثلة لخنازير ريفيفيكور، على الرغم من أن أحد الاختلافات هو أن أي جينيسيز تستخدم أحدث تكنولوجيا كريسبر لتحرير الجينات من أجل حذف جميع جينات الفيروسات القهقرية المدمجة في جينوم الحيوان، ما يقضي على خطر إصابة المتلقين البشر.
يقول مايك كيرتيس، رئيس شركة أي جينيسيز للبحث والتطوير، "ينصب تركيزنا الآن على تحقيق بقاء طويل الأمد في نماذج الكائنات الرئيسة غير البشرية". يضيف، "لدينا اثنان من المستفيدين "من الحيوانات" لمدة 400 يوم بعد عملية زراعة في برنامج الكلى "..." نحن على استعداد للمكوث في العيادة على مدى العامين المقبلين".
إذا سارت التجارب السريرية على ما يرام، فلن تتوقع الشركات أي مشكلة في زيادة الإنتاج للتزويد بعشرات، أو حتى مئات الآلاف من الحيوانات سنويا لعمليات زراعة الأعضاء. يقول كيرتيس، "لقد أوضحت لنا صناعة الزراعة كيفية زيادة إنتاج الخنازير".
ثورة طبية أم حل مؤقت؟
لا يزال يتعين التحقق من مدة عمل أعضاء الخنازير بشكل جيد في البشر. ففي الوقت الراهن، تعاني الأعضاء البشرية المزروعة عادة أضرارا طويلة الأمد نتيجة عدم توافقها مع جهاز المناعة لدى المضيف. لكن محيي الدين واثق من أن هذا الضرر يمكن تقليله من خلال جيل جديد من الأدوية. وهو يعالج المرضى، بمن فيهم بينيت، بمركب تجريبي يسمى كيه بي إل-404 تطوره شركة كينيكسا فارماسوتيكالز بحسبانه علاجا لأمراض المناعة الذاتية.
إذا أصبحت زراعة الأعضاء الخارجية خدمة طبية روتينية، فإنها ستغير اقتصادات زراعة الأعضاء. الشركات التي تنتج أعضاء الخنازير ستجني الأموال من بيع خنازيرها للمستشفيات، بينما يتم التبرع بالأعضاء البشرية دون مقابل. لكن التكاليف الأخرى ستنخفض لأنه يمكن جدولة الجراحة بطريقة يمكن التنبؤ بها وليس بإجراء عملية طارئة عندما يتوافر أحد المتبرعين. يقول كيرتيس، من أي جينيسيز، "هنا توجد قيمة مفترضة تتجاوز مجرد توريد الأعضاء". يضيف، "يمكنك زيادة الجودة، والمتانة، والنتائج، وإحداث ثورة في كيفية النظر إلى عمليات الزراعة. سيكون التوفير في التكلفة هائلا، إذا تمكنا من إزالة العبء الكبير المتمثل في غسل الكلى من نظام الرعاية الصحية". في الوقت نفسه، الجدل الأخلاقي حول تربية الحيوانات من أجل نقل أعضائها إلى جسم الإنسان باتت أقل حدة بكثير الآن مما كان عليه عندما أجريت أولى تجارب زراعة الأعضاء الخارجية في أواخر القرن الـ20.
يقول البروفيسور مايكل ريس، من كلية لندن الجامعية، الذي يعمل في مجلس نافيلد لأخلاقيات علم الأحياء "منظمة خيرية تنظر في القضايا التي تثيرها التطورات في مجال الأبحاث البيولوجية والطبية"، إن مشاعر الاشمئزاز عند إدخال إجراءات بيولوجية جديدة -عامل الشعور بالاشمئزاز- عادة ما تتلاشى بمرور الوقت، مشيرا إلى أن هذا حدث مع أول عمليات الزراعة من إنسان إلى آخر ومع أطفال التلقيح الاصطناعي، ويبدو أنه ينطبق على زراعة الأعضاء الخارجية أيضا.
وجهة النظر السائدة بين علماء الأخلاقيات هي أن زراعة الأعضاء الخارجية ستكون مقبولة طالما تم الاعتناء بالحيوانات جيدا. يقول ريس إن "بعض أعضاء الحيوانات، بما فيها صمامات القلب، استخدمت في الجراحة البشرية لعقود من الزمن".
يشير ريس إلى أن الأديان التي تحرم أكل لحم الخنزير مستعدة بشكل عام لقبول استخدام الخنازير من أجل إنقاذ الأرواح. يقول، "قررت السلطات اليهودية منذ فترة طويلة أن من المقبول استخدام أعضاء الخنازير في عمليات الزراعة للبشر". يضيف، "بعض علماء الأخلاقيات المسلمين البارزين قالوا لا يوجد شيء يمنع ذلك، لذلك أتخيل أن الأمر سيؤول في النهاية إلى القرار الذي يتخذه المرضى أنفسهم".
يتفق مع هذا الرأي محيي الدين، جراح زراعة الأعضاء في ميريلاند، وهو مسلم. قال، "الإجماع بين علماء الأخلاق هو أنه لا يوجد شيء من حيث المبدأ يمنع زراعة الأعضاء من الخنازير".
لكن محيي الدين واجه اعتراضا أخلاقيا آخر غير متوقع بشأن عمليته الرائدة عندما اتضح له أن المريض حكم عليه بالسجن لمدة عشرة أعوام في جريمة طعن ارتكبها في 1988. قالت عائلة ضحية بينيت، الذي أصيب بالشلل وتوفي في سن مبكرة، إن بينيت لم يكن يستحق الحصول على القلب الجديد. لكن محيي الدين لا يتفق معهم.
يقول، "نحن لا نتحقق من خلفية المريض. بل نختار مرضانا على أسس سريرية بحتة، وذلك بحسب حاجتهم ومدى ملاءمتهم للعملية".
تقدم الطفرة في مجال زراعة الأعضاء الخارجية بصيص أمل لكثير من المرضى المدرجين في قوائم الانتظار لزراعة أعضاء جديدة حول العالم، لكنها ليست التكنولوجيا الوحيدة التي تم ابتكارها لتعويض هذا النقص في الأعضاء المتبرع بها.
يقول البروفيسور روبرت ليتشلر، من كينجز كوليدج لندن، وهو عالم مناعة تركز أبحاثه على زيادة تحمل الأعضاء المزروعة، إن زراعة أعضاء جديدة من الخلايا الجذعية البشرية، التي يفضل أن تكون من جسم المتلقي نفسه من أجل تفادي خطر الرفض، قد تكون حلا آخر طويل المدى. يضيف أن الاحتمال الأكثر بداهة قد يكون الطب التجديدي داخل جسم الإنسان، من خلال استعادة صحة الأعضاء الفاشلة إلى مستوى جيد حتى لا تكون هناك حاجة لإجراء عملية زراعة للمرضى.
قام زميله، ماورو جياكا، أستاذ علوم القلب والأوعية الدموية في كينجز كوليدج، باكتشاف كيفية تكوين خلايا عضلية جديدة في القلب عن طريق تطبيق جزيئات تحكم جينية قصيرة تسمى مايكرو رنا. تشير الاختبارات التي أجريت على الحيوانات إلى أن تحفيز تكاثر الخلايا العضلية بعد نوبة قلبية يمكن أن يمنع حدوث فشل في القلب لاحقا، وبالتالي الاستغناء عن عملية الزراعة. يقول جياكا، "خطتنا هي الوصول إلى المرضى في غضون عامين ونصف العام أو ثلاثة أعوام". حتى الآن، لا تزال الأجهزة المعنية تبحث فيما إذا كانت تكنولوجيا زراعة الأعضاء الخارجية ستغير قواعد اللعبة - أم أنها مجرد حل مؤقت. يقول ريس، "من المحتمل جدا ألا نحتاج إلى قلوب أو كلى الخنازير في غضون عشرة أو 20 عاما. قد ينظر إلى زراعة الأعضاء الخارجية في ذلك الوقت على أنها محاولات هامشية رائعة، لكنها لم تؤد إلى أي نتيجة لأن طرقا أخرى تجاوزتها. أو قد يكون لها مساهمة مهمة في الرعاية الصحية".
زراعة قلب خنزير في صدر إنسان تعادل وضع محرك فيراري جديد في سيارة فورد من الستينيات بحسب الجراح المعالج
الخنازير المعدلة جينيا مصدر مناسب لتوفير الأعضاء اللازمة لاستبدال القلب والكلى لكن الكبد والرئة أثبتتا أنهما أكثر صعوبة
تتمتع أعضاء الحيوانات التي تمت تربيتها خصيصا لأغراض الزراعة بمزايا في الاتساق والجودة أفضل من أعضاء البشر
في 2002 كان أكثر من 42 ألف شخص في أمريكا بحاجة إلى زراعة أعضاء واليوم يوجد 66216 على قائمة الانتظار